21世纪经济报道记者季媛媛上海报道
继去年该药物在单药“头对头”击败默沙东“K药”后，PD-1/VEGF双抗依沃西单抗在传捷报。
4月23日，康方生物（9926.HK）宣布，全球首创双特异性抗体新药依沃西单抗注射液（商品名：依达方®，PD-1/VEGF双抗）联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的注册性III期临床研究（AK112-306/HARMONi-6），由独立数据监察委员会（IDMC）进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，且研究结果具有统计学显著获益和重大临床获益。
财报数据显示，2024年，替雷利珠单抗的销售额为44.67亿元，同比增长17.4%，其销售额的增长主要得益于新适应症纳入医保所带来的新增患者需求以及药品进院数量的增加。而高盛在一份研报中大胆预测：依沃西单抗2041年的峰值销售额约可达530亿美元。
针对此次披露的临床研究结果，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，康方生物依沃西单抗的连续临床突破验证了PD-1/VEGF双抗的机制优势：通过同时抑制免疫逃逸和肿瘤血管生成，其疗效显著超越单抗药物。另外，从市场前景看，PD-1/VEGF双抗适应症覆盖肺癌、消化道癌等高发瘤种，潜在患者基数庞大，市场潜力可观。
“双抗已进入爆发期，这将是未来5-10年最具潜力的生物药赛道。”上述分析师指出。
“中国方案”重塑肿瘤治疗格局
依沃西是康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双抗。2024年5月，依沃西获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。同年11月，依沃西及该适应症被纳入2024年国家医保目录。
要想在全球市场上竞争，对国产创新药而言，开展头对头试验是最好的方式，来验证这是一款更好的产品。所谓“头对头”研究，是指采用临床上已使用的治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，可视为两种药物的“直接单挑”。
2024年9月8日，康方生物就公布了依沃西单药对比帕博利珠单抗（K药）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2/AK112-303）的研究数据。
研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。
谈及双抗药物市场潜力，也有药企高管对21世纪经济报道指出，双抗药物及其靶点的考量，需具体视其类型及所针对的肿瘤靶点而定。若针对两个肿瘤靶点，相较于单抗联用，双抗药物在协同效应上可能存在不确定性，即存在约一半的概率未能展现显著的协同效果。尤其是当一种抗体结合一个细胞，而另一种抗体则结合另一细胞时，其协同效应可能微乎其微。
“然而，在免疫相关靶点的情境下，如PD-1xCTLA-4或VEGFxPD-1等组合，我则持肯定态度。”该高管举例道，此类双抗药物已通过与K药的头对头对比试验，展现出优于K药的临床数据，这一成果是确凿无疑的。这一优势可归因于VEGFxPD-1双抗的独特机制：VEGF不仅作为促进肿瘤血管生成的细胞因子，还具备免疫抑制功能，能诱导Treg细胞（调节性T细胞）的生成。
该高管进一步指出，相较于K药单纯阻断PD-1信号以激活T细胞的功能，VEGFxPD-1双抗则展现出三重作用：一是抑制肿瘤血管形成，直接促使肿瘤体积缩小并软化；二是通过阻断VEGF信号，减少Treg细胞的生成，从而削弱免疫抑制；三是借助PD-1抗体激活T细胞，增强免疫反应。这一综合性的作用机制，使得VEGFxPD-1双抗相较于单药更具优势，其疗效提升也就不难理解了。
此次，AK112-306/HARMONi-6（CTR20231272）研究结果显示，相较替雷利珠联合化疗，依沃西联合化疗可以显著延长全人群患者的PFS，在纳入高达63%的中央型鳞癌患者的情况下，依沃西疗法的安全性与对照组相似。这表明，依沃西疗法突破了贝伐珠单抗无法应用鳞状非小细胞肺癌的瓶颈，再次提升了NSCLC免疫治疗的临床获益，为晚期鳞癌患者带来了免疫联合抗血管协同抗肿瘤的全新更优选择。
“两次‘头对头’临床研究结果证明PD-1/VEGF靶点因适应症广泛、联用潜力大，有望成为‘下一代药王’候选，推动双抗药物市场规模扩容。”前述分析师指出。
弗若斯特沙利文数据显示，2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。双抗行业的增速高于单抗。在中国市场，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%。双抗行业增速高于单抗。
另据西南证券预测，随着未来双抗技术平台日益成熟，获批药物种类增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张，将由2021年的约5000万美元增长到2030年的108亿美元，2022至2030年复合增长率高达81.7%。
创新药企能否“弯道超车”？
创新药研发实力不断得到国际认可，也推动了较多的创新药开始挑战原研药的市场地位。
PD-1单抗曾引领肿瘤免疫治疗革命，但市场增速已显疲态。2023年全球PD-(L)1市场规模达395.5亿美元，预计2030年增至641亿美元，年复合增长率降至7%。核心药物专利到期（如K药2028年）、同质化竞争加剧，迫使企业寻求差异化突破。双抗凭借机制创新，成为头部药企“后PD-1时代”的战略重心。
单从双抗赛道来看，也推动了该板块正从“技术验证期”迈入“商业化兑现期”，中国创新药企从“跟随者”向“规则制定者”转变。
双抗赛道已成中外药企布局重点。今年4月18日，橙帆医药（ VelaVigo）宣布，其与美国Ollin Biosciences公司就自主研发的首创（FIC）双特异性抗体药物VBS-102达成全球独家授权协议。
VBS102 为 IGF - 1R/TSHR 双特异性抗体药物，通过同时靶向 IGF - 1R 和 TSHR，有效阻断这两个信号通路及其潜在的相互作用，有望为甲状腺眼病（TED）患者提供一种新的治疗选择。根据协议，Ollin 公司将获得该药物在大中华区以外的全球开发、生产及商业化权益，橙帆医药保留大中华区权益。本次交易总金额最高可达 4.4 亿美元（约32亿人民币），包含首付款、开发、注册及商业化里程碑付款，此外，橙帆医药将获得授权区域销售的分级特许权使用费。
而在2024年，默沙东与同润生物宣布，双方就同润生物旗下CD3xCD19双抗CN201达成合作。根据协定，默沙东将通过子公司引进CN201的全球权益。作为回报，同润生物将获得7亿美元现金预付款，以及最高6亿美元的里程碑付款，交易总额达13亿美元，这也是中国Biotech出海交易中第二大首付款交易；BioNTech则以近10亿美元收购普米斯，核心资产为PD-L1/VEGF双抗PM8002。康方生物早前与Summit Therapeutics达成50亿美元合作，创下国产双抗授权纪录，彰显国际资本对中国创新的认可。
然而，唯有兼具临床差异化、生产降本能力与全球化视野的企业，方能在这场千亿竞逐中胜出。
目前，国内双抗类药物研究热情高涨。根据医药魔方数据，国产PD-(L)1/VEGF双抗在研项目达17个，3款进入III期临床，除康方生物外，荣昌生物RC148、普米斯PM8002等进展迅速。然而，靶点扎堆（如CD3、PD-1/VEGF）可能引发新一轮同质化竞争。
为此，不少企业正探索三抗、双抗ADC等更复杂结构，如百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC已进入III期临床，试图建立技术壁垒。
前述分析师指出，双抗生产工艺复杂，表达量低、纯化难度大，导致成本高于单抗。
龙沙集团数据也显示，双抗生产需定制化解决方案，且分析检测成本增加30%以上。此外，高价双抗进入医保面临降价压力。
“康方生物依沃西的连续临床成功，标志着中国双抗研发已跻身全球第一梯队。随着跨国药企重金押注、国内创新药企加速突围，肿瘤治疗正从‘单抗时代’迈向‘双抗时代’。然而，在这场千亿市场的竞逐中，唯有兼具临床价值、生产实力与商业化策略才能取胜。”该分析师强调。
（文章来源：21世纪经济报道）
